固相多肽合成的應(yīng)用——多肽合成儀

多肽固相合成技術(shù)的發(fā)明同時(shí)促進(jìn)了多肽合成的自動(dòng)化。世界上*臺(tái)真正意義上的多肽合成儀出現(xiàn)在1980年代初期，它是利用氮?dú)夤呐輥韺?duì)反應(yīng)物進(jìn)行攪拌，用計(jì)算機(jī)程序控制來實(shí)現(xiàn)有限度的自動(dòng)合成。雖然在各項(xiàng)功能方面有著明顯的缺陷，但是它畢竟把人從實(shí)驗(yàn)室里解放出來，極大地提高了工作效率。
隨著多肽科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家也對(duì)合成儀提出了更高的要求，從而帶動(dòng)了合成儀的發(fā)展。目前多肽合成儀品種繁多。從合成量上分，可分為微克級(jí)的，毫克級(jí)的，克級(jí)的和公斤級(jí)的；從功能上分，可分為研究型的，小試型的，中試型的，普通生產(chǎn)型的和GMP生產(chǎn)型的；從自動(dòng)化程度上分，可分為全自動(dòng)的，半自動(dòng)的和手動(dòng)的；從通道上分，可分為單通道的和多通道的；從技術(shù)角度上分，可分為*代的，第二代的，和第三代的；等等。
*代多肽合成儀標(biāo)志性特點(diǎn)是采用氮?dú)夤呐莸臄嚢柙韥韺?duì)反應(yīng)物進(jìn)行攪拌，即合成儀上反應(yīng)器是固定的，氮?dú)鈴姆磻?yīng)器的下方通過反應(yīng)器到上部排出，在這一過程中產(chǎn)生的汽泡把固相和液相混合起來。這樣設(shè)計(jì)的好處是結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，成本低，但各項(xiàng)功能方面有著明顯的缺陷，目前采用氮?dú)夤呐莘绞降?代多肽合成儀已大部分退出了市場(chǎng)。

第二代多肽合成儀標(biāo)志性特點(diǎn)是用不*性的機(jī)械攪拌來取代氮?dú)夤呐?，一般可分為接觸式攪拌與非接觸式攪拌兩種。
接觸式攪拌常見的攪拌方式是伸入反應(yīng)器內(nèi)部的螺旋槳由上部的電機(jī)帶動(dòng)進(jìn)行快速旋轉(zhuǎn)，使反應(yīng)器內(nèi)部的固液兩相進(jìn)行混合。但攪拌方式帶來的不利因素如清洗障礙，合成量低，反應(yīng)死角等也不容忽視，目前*共大多數(shù)多肽合成儀生產(chǎn)廠商放棄了接觸式攪拌方法。
機(jī)械性非接觸式攪拌的主要原理是反應(yīng)器在直立下圍繞原點(diǎn)作左右擺動(dòng)，或者圓周運(yùn)動(dòng)。這種由反應(yīng)器本身的運(yùn)動(dòng)而帶動(dòng)里面固液兩相混合的方法克服了接觸式攪拌帶來的缺點(diǎn)，合成產(chǎn)量和純度也明顯好于用氮?dú)夤呐莸?代合成儀。所以機(jī)械性非接觸式攪拌成為了多肽合成儀的主流。但是由于這種攪拌方法不能真正消除反應(yīng)死角，所以科學(xué)家們并沒有滿足而停下他們追求的腳步。

第三代多肽合成儀其反應(yīng)器轉(zhuǎn)動(dòng)方式有別于前兩代的多肽合成儀，即反應(yīng)器上方相對(duì)固定，而下方作圓周360度快速旋轉(zhuǎn)，帶動(dòng)反應(yīng)器里的固液兩相從底部向上作螺旋運(yùn)動(dòng)，一直達(dá)到反應(yīng)器的zui上方，真正做到了*。*多肽合成儀的另一種方式是反應(yīng)器在數(shù)控馬達(dá)的帶動(dòng)下作上下180度的翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。固相和液相在運(yùn)動(dòng)過程中不斷從反應(yīng)器的一端到達(dá)另一端再返回來。一般用這種儀器合成出來的肽純度是zui高的，且適合于擴(kuò)大生產(chǎn)。

隨著多肽藥物科研和生產(chǎn)的不斷升溫，市場(chǎng)對(duì)儀器的需求還會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，現(xiàn)在*已有十幾家公司專門從事多肽合成的研究和開發(fā)工作，而且已有較為成型的產(chǎn)品和設(shè)備問世。其中，多肽合成儀的商業(yè)化開發(fā)相對(duì)成熟，美國(guó)的CEM公司是世界上非常有影響的多肽合成儀提供商，它開發(fā)的Liberty研究級(jí)微波多肽合成儀，能一次性合成長(zhǎng)達(dá)111個(gè)氨基酸的多肽，創(chuàng)造單次合成多肽的zui長(zhǎng)記錄，是目前*增長(zhǎng)速度zui快的研究級(jí)全自動(dòng)多肽合成儀，并被美國(guó)Brookhaven國(guó)家實(shí)驗(yàn)室以及安進(jìn)公司應(yīng)用于SARS和艾滋病的藥物研究。此外，美國(guó)的PTI公司已經(jīng)發(fā)展成為集多肽合成儀制造、多肽合成試劑生產(chǎn)、以及其它相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)及的大公司，其產(chǎn)品線囊括了多通道，生產(chǎn)型等各個(gè)層次滿足科研用戶及企業(yè)的需求；美國(guó)PSI公司研制出世界上*臺(tái)擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、*符合美國(guó)FDA認(rèn)證要求的大規(guī)模全自動(dòng)多肽合成儀，建立了在本領(lǐng)域內(nèi)的地位，PSI的6大系列多肽合成儀能全面滿足各類用戶的多種需求，并可根據(jù)客戶需求量身訂制合成儀；美國(guó)ABI公司前兩年推出的433系列全自動(dòng)多肽合成儀，為學(xué)者和機(jī)構(gòu)提供了針對(duì)的服務(wù)良好的；美國(guó)CS Bio公司開發(fā)了各種規(guī)模的全系列多肽合成儀，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，已經(jīng)成為性多肽合成儀生產(chǎn)商，公司產(chǎn)品遍布，由于其優(yōu)良的產(chǎn)品性能和良好的用戶口碑，CS Bio合成儀在中國(guó)的*相當(dāng)可觀；美國(guó)AAPPTEC公司成立于2005年3月，公司的前身是ACT（Advanced ChemTech）公司的儀器部，近年來，AAPPTEC公司在全自動(dòng)多肽合成儀領(lǐng)域，針對(duì)不同的需求研發(fā)出數(shù)十種類型的儀器，加上長(zhǎng)期實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證的可靠性，這些儀器均可滿足不同客戶的不同需求，而且使用起來都相當(dāng)便利。